Novi analgetik

JE LI OTKRIVEN ANALGETIK S VRLO NISKIM RIZIKOM OD OVISNOSTI?

Istraživači Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) identificirali su novi, visokopotentni opioid koji pokazuje potencijal u liječenju boli i poremećaja uzimanja opioida.

U studiji objavljenoj u časopisu Nature, tim je promatrao učinak novog lijeka na laboratorijskim životinjama.

Pokazali su da ima snažno analgetsko djelovanje bez izazivanja respiratorne depresije, tolerancije ili drugih pokazatelja potencijala za nastanak ovisnosti kod ljudi.

“Opioidni analgetici su u medicini neizmjerno bitni, ali mogu dovesti do ovisnosti i predoziranja“, kaže dr. Nora Volkow, ravnateljica Nacionalnog instituta za zlouporabu droga (NIDA). „Razvoj vrlo učinkovitog lijeka protiv bolova bez tih nedostataka imao bi ogromnu javnozdravstvenu korist.“

Tim je istraživao različite formulacije nedovoljno proučavane skupine sintetskih opioidnih spojeva, poznatih kao nitazeni.

Nitazeni selektivno djeluju na µ-opioidne receptore, primarnu metu opioidnih lijekova u mozgu i perifernom živčanom sustavu.

Međutim, od nitazena se odustalo još 1950-ih zbog njihove iznimno visoke potentnosti.

Znanstveni tim ponovno se usredotočio na ovu skupinu spojeva, s ciljem iskorištavanja njihove selektivnosti za µ-opioidne receptore i razvoja novih nitazena sa sigurnijim farmakološkim profilom.

„Naš je cilj bio proučiti profil, odnosno farmakologiju, ovih lijekova“, kaže dr-sc. Michael Michaelides, mentor ovog istraživanja. „Željeli smo smanjiti njihovu potentnost i razviti potencijalni lijek. Ono što smo otkrili nadmašilo je naša očekivanja.“

Tim se u početku usredotočio na kemijsku formulaciju nazvanu FNZ koju je moguće primijeniti na štakore i označiti radioizotopom za pozitronsku emisijsku tomografiju (PET).

PET snimanje omogućuje praćenje lijeka u stvarnom vremenu kroz cijeli mozak. Tim je otkrio da FNZ ulazi u mozak samo nakratko, otprilike pet do deset minuta. Ipak, ublažavanje boli (analgezija) trajalo je najmanje dva sata.

Znajući da nitazeni mogu imati aktivne metabolite ili nusproizvode, tim je istraživao može li neki metabolit FNZ-a biti odgovoran za produljeni učinak.

To istraživanje otkrilo je DFNZ (N-dezetil-fluornitazen), još jedan opioid nazvan “superagonistom” zbog svoje izuzetno visoke učinkovitosti na μ opioidne receptore.

Dok FNZ nosi ozbiljne rizike, uključujući respiratornu depresiju i visok potencijal za nastanak ovisnosti, DFNZ izgleda zaobilazi te rizike.

Pri pretkliničkim terapijskim dozama, DFNZ izaziva umjeren i dugotrajan porast kisika u mozgu, a ne respiratornu depresiju.

Ponavljane doze lijeka nisu dovele do razvoja tolerancije, ovisnosti niti značajnih simptoma sustezanja.

Među 14 klasičnih simptoma sustezanja od opioida, istraživači su primijetili jedino razdražljivost, mjerenu vokalizacijom, kod štakora tretiranih DFNZ-om.

Kako bi testirali nagrađujuće učinke lijeka, što je važna sastavnica njegovog adiktivnog potencijala, tim je proučavao njegov učinak na štakore koji su bili istrenirani pritiskati polugu za analgetsku dozu lijeka.

Otkrili su da životinje rado i redovito same primjenjuju DFNZ, što pokazuje da lijek ipak ima određeni nagrađujući učinak.

Međutim, kada je lijek zamijenjen fiziološkom otopinom, životinje su prestale tražiti lijek.

Ta trenutna promjena ponašanja razlikuje se od onoga što istraživači vide kod drugih opioida poput heroina, morfija i fentanila, kod kojih životinje obično nastavljaju tražiti drogu čak i nakon što je uklonjena.

Daljnja istraživanja otkrila su vjerojatno neurokemijsko objašnjenje.

Iako DFNZ povećava sporo otpuštanje dopamina u mozgovnom sustavu nagrađivanja, ne izaziva brze skokove dopamina koji su povezani s oblikovanjem snažnih poveznica između lijeka i specifičnih okidača, odnosno uvjetovanih odgovora koji potiču žudnju i recidiv kod ovisnosti.

„DFNZ ima neviđenu farmakologiju za neki opioid. To je snažan i visoko učinkovit analgetik, ali u određenim kontekstima nalikuje parcijalnim agonistima, lijekovima koji aktiviraju receptor s niskom učinkovitošću, što znanstvenici smatraju ključnim za sigurnost. Njegova sposobnost primjene u terapijskim dozama bez izazivanja respiratorne depresije vrlo je važna“, kaže dr. Michaelides.

Ovi rezultati dovode u pitanje prevladavajuće mišljenje da lijekovi s visokom učinkovitošću na μ-opioidnim receptorima nisu prikladni za razvoj sigurnih analgetika.

Zapravo, autori rada tvrde da bi DFNZ trebalo istražiti kao moguću terapiju za poremećaj uzimanja opioida i da bi mogao biti poželjniji od trenutnih opioidnih agonista, koji nose rizik od izazivanja respiratorne depresije.

Istraživački tim planira provesti dodatne pretkliničke studije kako bi podržao prijavu za regulatorno odobrenje provođenja ispitivanja DFNZ-a na ljudima.

Vjeruju da bi nekoliko skupina pacijenata moglo imati koristi od DFNZ-a, uključujući one u kirurškim postupcima te pacijente s bolovima povezanim s rakom ili kroničnom boli koji imaju posebno veliku potrebu za učinkovitim liječenjem boli.

Izvornik: Gomez JL, Ventriglia EN, Frangos ZJ, i sur. A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects. Nature. 2026 Apr 1.[JE LI OTKRIVEN ANALGETIK S VRLO NISKIM RIZIKOM OD OVISNOSTI?]

Istraživači Nacionalnog instituta za zdravlje (NIH) identificirali su novi, visokopotentni opioid koji pokazuje potencijal u liječenju boli i poremećaja uzimanja opioida. U studiji objavljenoj u časopisu Nature, tim je promatrao učinak novog lijeka na laboratorijskim životinjama. Pokazali su da ima snažno analgetsko djelovanje bez izazivanja respiratorne depresije, tolerancije ili drugih pokazatelja potencijala za nastanak ovisnosti kod ljudi.

“Opioidni analgetici su u medicini neizmjerno bitni, ali mogu dovesti do ovisnosti i predoziranja“, kaže dr. Nora Volkow, ravnateljica Nacionalnog instituta za zlouporabu droga (NIDA). „Razvoj vrlo učinkovitog lijeka protiv bolova bez tih nedostataka imao bi ogromnu javnozdravstvenu korist.“

Tim je istraživao različite formulacije nedovoljno proučavane skupine sintetskih opioidnih spojeva, poznatih kao nitazeni. Nitazeni selektivno djeluju na µ-opioidne receptore, primarnu metu opioidnih lijekova u mozgu i perifernom živčanom sustavu. Međutim, od nitazena se odustalo još 1950-ih zbog njihove iznimno visoke potentnosti. Znanstveni tim ponovno se usredotočio na ovu skupinu spojeva, s ciljem iskorištavanja njihove selektivnosti za µ-opioidne receptore i razvoja novih nitazena sa sigurnijim farmakološkim profilom.

„Naš je cilj bio proučiti profil, odnosno farmakologiju, ovih lijekova“, kaže dr-sc. Michael Michaelides, mentor ovog istraživanja. „Željeli smo smanjiti njihovu potentnost i razviti potencijalni lijek. Ono što smo otkrili nadmašilo je naša očekivanja.“

Tim se u početku usredotočio na kemijsku formulaciju nazvanu FNZ koju je moguće primijeniti na štakore i označiti radioizotopom za pozitronsku emisijsku tomografiju (PET). PET snimanje omogućuje praćenje lijeka u stvarnom vremenu kroz cijeli mozak. Tim je otkrio da FNZ ulazi u mozak samo nakratko, otprilike pet do deset minuta. Ipak, ublažavanje boli (analgezija) trajalo je najmanje dva sata.

Znajući da nitazeni mogu imati aktivne metabolite ili nusproizvode, tim je istraživao može li neki metabolit FNZ-a biti odgovoran za produljeni učinak. To istraživanje otkrilo je DFNZ (N-dezetil-fluornitazen), još jedan opioid nazvan “superagonistom” zbog svoje izuzetno visoke učinkovitosti na μ opioidne receptore.

Dok FNZ nosi ozbiljne rizike, uključujući respiratornu depresiju i visok potencijal za nastanak ovisnosti, DFNZ izgleda zaobilazi te rizike. Pri pretkliničkim terapijskim dozama, DFNZ izaziva umjeren i dugotrajan porast kisika u mozgu, a ne respiratornu depresiju.

Ponavljane doze lijeka nisu dovele do razvoja tolerancije, ovisnosti niti značajnih simptoma sustezanja. Među 14 klasičnih simptoma sustezanja od opioida, istraživači su primijetili jedino razdražljivost, mjerenu vokalizacijom, kod štakora tretiranih DFNZ-om.

Kako bi testirali nagrađujuće učinke lijeka, što je važna sastavnica njegovog adiktivnog potencijala, tim je proučavao njegov učinak na štakore koji su bili istrenirani pritiskati polugu za analgetsku dozu lijeka. Otkrili su da životinje rado i redovito same primjenjuju DFNZ, što pokazuje da lijek ipak ima određeni nagrađujući učinak. Međutim, kada je lijek zamijenjen fiziološkom otopinom, životinje su prestale tražiti lijek. Ta trenutna promjena ponašanja razlikuje se od onoga što istraživači vide kod drugih opioida poput heroina, morfija i fentanila, kod kojih životinje obično nastavljaju tražiti drogu čak i nakon što je uklonjena.

Daljnja istraživanja otkrila su vjerojatno neurokemijsko objašnjenje. Iako DFNZ povećava sporo otpuštanje dopamina u mozgovnom sustavu nagrađivanja, ne izaziva brze skokove dopamina koji su povezani s oblikovanjem snažnih poveznica između lijeka i specifičnih okidača, odnosno uvjetovanih odgovora koji potiču žudnju i recidiv kod ovisnosti.

„DFNZ ima neviđenu farmakologiju za neki opioid. To je snažan i visoko učinkovit analgetik, ali u određenim kontekstima nalikuje parcijalnim agonistima, lijekovima koji aktiviraju receptor s niskom učinkovitošću, što znanstvenici smatraju ključnim za sigurnost. Njegova sposobnost primjene u terapijskim dozama bez izazivanja respiratorne depresije vrlo je važna“, kaže dr. Michaelides.

Ovi rezultati dovode u pitanje prevladavajuće mišljenje da lijekovi s visokom učinkovitošću na μ-opioidnim receptorima nisu prikladni za razvoj sigurnih analgetika. Zapravo, autori rada tvrde da bi DFNZ trebalo istražiti kao moguću terapiju za poremećaj uzimanja opioida i da bi mogao biti poželjniji od trenutnih opioidnih agonista, koji nose rizik od izazivanja respiratorne depresije.

Istraživački tim planira provesti dodatne pretkliničke studije kako bi podržao prijavu za regulatorno odobrenje provođenja ispitivanja DFNZ-a na ljudima. Vjeruju da bi nekoliko skupina pacijenata moglo imati koristi od DFNZ-a, uključujući one u kirurškim postupcima te pacijente s bolovima povezanim s rakom ili kroničnom boli koji imaju posebno veliku potrebu za učinkovitim liječenjem boli.

Izvornik: Gomez JL, Ventriglia EN, Frangos ZJ, i sur. A µ-opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects. Nature. 2026 Apr 1.